2025年1月23日，南京醫科大學/哈爾濱醫科大學季勇教授團隊在國際期刊《循環研究》（Circulation Research）雜志上發表題為《NEDD4介導的GSNOR降解加重心肌肥大和心功能障礙》（NEDD4-mediated GSNOR degradation aggravates cardiac hypertrophy and dysfunction） 的研究論文。該論文首次發現E3泛素酶神經元前體細胞表達發育下調4（Neuronal precursor cell expressed developmentally down-regulated 4，NEDD4）介導谷胱甘肽還原酶（S-nitrosoglutathione reductase，GSNOR）的泛素化-蛋白酶體降解，導致其表達水平降低，加重心肌肥厚；并發現了兩種NEDD4活性抑制劑，通過抑制GSNOR的降解，緩解心肌肥厚和心功能障礙。

氣體信號分子一氧化氮介導的蛋白質巰基亞硝基化修飾通過影響靶蛋白的結構、活性、定位和蛋白質/蛋白質相互作用等功能在多種疾病過程中發揮重要作用。研究者前期研究發現，GSNOR作為一種去巰基亞硝基化修飾蛋白，在心肌肥厚時，其表達顯著降低，促進多種靶蛋白巰基亞硝基化修飾水平增加，加重心肌肥厚。這說明GSNOR下降這一分子事件對心肌肥厚而言至關重要，但是GSNOR在心肌肥厚中下調的具體原因以及干預手段尚未知。

該研究揭示了心肌肥厚中，E3泛素連接酶NEDD4表達升高，介導GSNOR的泛素化-蛋白酶體降解增加，下調GSNOR表達，從而加重心肌肥厚；給予NEDD4活性抑制劑IBM、I3C，通過抑制GSNOR的泛素化緩解心肌肥厚和心功能障礙。研究揭示了心肌肥厚等相關心血管疾病發病新機制，為相關疾病的預防、治療提供了新的理論依據和潛在干預策略。         

本研究由我校季勇教授團隊與哈爾濱醫科大學附屬第二醫院韓藝教授、南京醫科大學基礎醫學院謝利平教授共同合作完成。南京醫科大學教育部心腦血管重大疾病醫藥基礎研究創新中心唐欣副教授、劉夏夢博士、沙馨琪博士、張艷副教授為該論文共同第一作者。

該項研究獲得國家自然科學基金創新研究群體及重點項目、科技部重點研發計劃等項目的資助。

原文鏈接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.324872

（撰稿/季勇教授課題組）