近日，基礎醫學院姚兵副教授團隊在《細胞·癌癥》（Cancer Cell）發表題為 《HIF-1α驅動腫瘤銅死亡抵抗》（Hypoxia inducible factor-1? drives cancer resistance to cuproptosis）的研究論文。該研究揭示了HIF-1α通過調控PDK1/3 - DLAT通路和MT2A表達抑制銅死亡的關鍵機制，提出HIF-1α抑制劑聯合銅離子/銅載體作為實體腫瘤治療新策略，并在多種原位腫瘤模型中獲得良好療效，為臨床轉化治療提供了新的思路。

銅死亡作為新發現的細胞死亡方式，其特點是銅離子載體促進銅離子進入細胞，導致脂酰化蛋白的異常聚集、線粒體呼吸中鐵硫簇蛋白的破壞以及蛋白質毒性相關的應激反應的發生，最終導致細胞死亡。銅死亡作為新近發現的細胞死亡方式，在腫瘤治療中具有重大潛力。然而實體腫瘤對銅死亡相對抵抗，限制了其在腫瘤治療中的應用。

在本項研究中，姚兵團隊發現HIF-1α誘導實體腫瘤細胞銅死亡抵抗的新機制。鑒定HIF-1α上調的MT2A是關鍵的、新的儲銅蛋白，在細胞質中發揮儲存游離銅離子的作用，為銅死亡領域研究提供了全新的思路；發現銅離子可穩定HIF-1α表達，通過上調PDK進而下調銅離子靶標DLAT，導致銅離子失去與Lip-DLAT結合的機會，進一步增強HIF-1α誘導銅死亡抵抗。發現HIF-1α抑制劑PX-478有效增敏實體腫瘤銅死亡，并在多種原位腫瘤模型中獲得良好療效，PX-478聯合銅離子/銅載體策略不僅有效抑制小鼠腫瘤生長，并且小鼠臟器無任何損傷、體重無明顯變化，說明PX-478聯合銅離子/銅載體是一種低毒性且十分有效的腫瘤治療新策略，為臨床轉化治療提供了新的思路。

我院姚兵副教授、陳云教授、南京醫科大學第一附屬醫院秦超教授和復旦大學向俊、周祥、王宇教授為本文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金和泰州臨床醫學院重大研究項目等多項資金的大力資助。

基礎醫學院19級本科生黃楓、20級本科生周婧婉為論文共同作者。近年來，基礎醫學院以“式閭計劃”為平臺，圍繞“激發學生雙創興趣，促進學生綜合發展”的目標，結合學院學生專業特點，夯實學生基礎科研知識和實驗技能，有力推進本科生科研能力與雙創教育融合發展，人才培養質量不斷提升。

(撰稿/姚兵課題組；審核/陳峰 王覺進)