5月1日，國(guó)際頂級(jí)腫瘤學(xué)期刊《Journal of Clinical Oncology》在線發(fā)表了南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺外科蔣奎榮教授團(tuán)隊(duì)的重要研究成果Development and Validation of a Cell-Free DNA Fragmentomics–Based Model for Early Detection of Pancreatic Cancer。這項(xiàng)納入逾1000例受試者的多中心研究，聯(lián)合了上海中山醫(yī)院胰腺外科、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺外科和南京世和基因團(tuán)隊(duì)，首次建立了基于cfDNA片段組學(xué)特征的胰腺癌早期診斷模型，該突破為胰腺癌早期診斷提供了可推廣的精準(zhǔn)工具。
胰腺癌因其隱匿性強(qiáng)、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，被稱為“癌中之王”。全球范圍內(nèi)，胰腺癌的5年生存率不足13%，約80%的患者確診時(shí)已處于晚期。傳統(tǒng)篩查手段如血清標(biāo)志物結(jié)合影像學(xué)檢查（如CT/MRI）早期診斷胰腺癌困難，經(jīng)濟(jì)成本高，難以作為常規(guī)篩查手段。因此，開(kāi)發(fā)一種高靈敏度、無(wú)創(chuàng)、低成本的早期檢測(cè)技術(shù)成為臨床迫切需求。
研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地從cfDNA中提取四類關(guān)鍵生物學(xué)特征：拷貝數(shù)變異（CNV）：發(fā)現(xiàn)PDAC患者高頻出現(xiàn)特征性染色體區(qū)域的缺失，可能與腫瘤抑制基因失活相關(guān)；片段大小比率（FSR）：PDAC患者cfDNA片段尺寸普遍偏小（<150 bp占比升高），提示腫瘤細(xì)胞凋亡異常；基于片段的甲基化模式分析（FragMA）：全基因組甲基化水平顯著降低，反映表觀遺傳調(diào)控紊亂；突變特征（MCMS）：APOBEC酶活性相關(guān)的SBS2/SBS13突變信號(hào)富集，揭示其特異性分子機(jī)制。
研究采用XGBoost與深度學(xué)習(xí)結(jié)合的集成算法，通過(guò)訓(xùn)練隊(duì)列構(gòu)建模型。該技術(shù)突破傳統(tǒng)單維度生物標(biāo)志物的局限，通過(guò)多特征協(xié)同分析，顯著提升對(duì)早期癌癥信號(hào)的識(shí)別能力。
該模型展現(xiàn)出雙重突破性優(yōu)勢(shì)：在檢測(cè)性能方面，訓(xùn)練隊(duì)列AUC達(dá)0.992（靈敏度93.4%/特異度95.2%），獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列AUC仍保持0.987（靈敏度97.3%/特異度92.8%），尤其對(duì)早期（I/IIA期）病例靈敏度達(dá)89.8%，較傳統(tǒng)標(biāo)志物CA19-9提升超2倍；在臨床應(yīng)用層面，在0.5×低深度全基因組測(cè)序的數(shù)據(jù)下，AUC仍高于0.900，顯著降低檢測(cè)門檻。同時(shí)，人群大數(shù)據(jù)模擬顯示，該模型的使用可使大部分患者得到早期診斷，有望顯著提升患者5年生存率。此外，模型對(duì)良性胰腺囊腫的誤診率低于8%，假陽(yáng)性控制能力優(yōu)于現(xiàn)有液體活檢技術(shù)。這些特性使其成為目前最具臨床轉(zhuǎn)化潛力的胰腺癌早篩工具。
該研究首次在胰腺癌cfDNA液體活檢領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從“突變驅(qū)動(dòng)”到“片段組學(xué)整合”的理論突破。傳統(tǒng)液體活檢聚焦于基因突變或甲基化單維度標(biāo)志物，而本研究首次證實(shí)cfDNA的片段特征與分子特征（CNV、甲基化模式）的聯(lián)合分析可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。這種多模態(tài)數(shù)據(jù)整合策略為其他癌癥早篩研究提供了新范式。
我校第一附屬醫(yī)院胰腺外科是國(guó)際知名胰腺疾病“實(shí)時(shí)一體化”多學(xué)科診療中心，長(zhǎng)期致力于胰腺癌的臨床轉(zhuǎn)化研究，中心年胰腺手術(shù)量1000臺(tái)以上，建立了高質(zhì)量的胰腺癌臨床數(shù)據(jù)庫(kù)和通過(guò)ISO9001認(rèn)證的胰腺生物樣本庫(kù)，為本項(xiàng)研究提供了重要支持。團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)以“早篩早診”為核心目標(biāo)，推動(dòng)高靈敏度檢測(cè)技術(shù)的普惠化應(yīng)用，通過(guò)社區(qū)篩查義診、基層醫(yī)院協(xié)作網(wǎng)絡(luò)建設(shè)等舉措，讓創(chuàng)新成果惠及更多高危人群，從而提高胰腺癌患者的長(zhǎng)期生存。
我校第一附屬醫(yī)院胰腺外科主治醫(yī)師尹凌帝博士、博士研究生曹誠(chéng)、林健振博士和西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院王錚教授為論文共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉亮教授、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺外科陸子鵬副教授和蔣奎榮教授為共同通訊作者。
（撰稿/胰腺外科；審核/徐婕）
