近日，我校季勇教授團隊在國際權威期刊《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上發表題為《亞硝基谷胱甘肽還原酶作為嚙齒類動物模型糖尿病血管并發癥的治療靶點》（S-nitrosoglutathione reductase as a therapeutic target for diabetic vascular complications in rodent models）的研究論文。該研究首次揭示亞硝基谷胱甘肽還原酶（S-nitrosoglutathione reductase, GSNOR）通過非酶活依賴的方式參與糖尿病血管并發癥的新機制，并創新性研發了口服小分子化合物NYY-001，可通過靶向GSNOR改善糖尿病血管內皮功能障礙。該研究不僅為理解糖尿病血管并發癥的分子機制提供了新視角，也為臨床治療提供了具有轉化潛力的新候選藥物。

糖尿病是嚴重危害人類健康的公共衛生問題，糖尿病引起的各類血管并發癥是導致患者致死、致殘的主要原因，臨床上單一的降糖治療并不能完全消除糖尿病患者各類血管并發癥的發生風險，因此深入理解糖尿病血管并發癥的發病機理并尋找潛在干預手段，開發聯合治療策略，對于臨床干預具有重要意義。

GSNOR是亞硝基谷胱甘肽（GSNO）代謝的關鍵酶，在調控細胞內一氧化氮和蛋白質巰基亞硝基化修飾的穩態平衡中發揮關鍵作用，但是其在糖尿病血管內皮功能障礙中的作用尚未明確。本研究通過蛋白質組學篩選發現，GSNOR在糖尿病患者及糖尿病模型動物的血管內皮細胞中表達顯著升高。而內皮細胞特異性敲除GSNOR可促進糖尿病小鼠缺血側肢的血流恢復和血管新生，并改善血管通透性和舒張功能。進一步機制研究表明，GSNOR通過核輸出蛋白（chromosomal region maintenance 1, CRM1）依賴的通路，介導轉錄因子ETS相關基因（ETS-related gene, ERG）的出核轉運，進而抑制ERG下游血管穩態相關基因的表達，從而導致血管內皮功能障礙。該作用不依賴于GSNOR的酶活功能，基于該機制，研究團隊設計并合成了全新的小分子化合物—NYY-001，該化合物具備良好的口服吸收效果和安全性，可有效阻斷GSNOR與ERG的結合，促進糖尿病小鼠缺血下肢的血流恢復和血管新生情況，并改善血管通透性。

季勇教授團隊長期致力于GSNOR在心血管疾病中的作用研究，取得了一系列重大發現。團隊前期研究揭示了GSNOR在心臟重構中的關鍵調控作用：首次闡明GSNOR通過調控LIM結構域肌蛋白（MLP）和熱休克蛋白90（HSP90）的巰基亞硝基化修飾，參與病理性心肌肥厚（Circulation. 2020;141(12):984-1000; Acta Pharmacol Sin. 2022;43(8):1979-1988）；進一步發現E3泛素酶NEDD4介導的GSNOR泛素化降解在病理性心肌肥厚中發揮關鍵調控作用（Circ Res. 2025;136(4):422-438）；此外，團隊首次報道了GSNOR定位于心肌細胞線粒體，并通過調控腺嘌呤核苷酸轉位酶1（ANT1）的巰基亞硝基化修飾參與心力衰竭（Circ Res. 2023;133(3):220-236）。在此基礎上，本研究進一步取得突破性進展，首次揭示GSNOR以非酶活依賴的全新方式，在糖尿病血管重構中發揮核心作用。這一發現不僅拓展了GSNOR的生物學功能認知，更為全面闡釋其在心血管疾病中的多重角色提供了關鍵科學依據。該研究從全新視角解析了糖尿病血管并發癥的分子機制，為臨床干預提供了具有重要轉化價值的新策略。

本研究由南京醫科大學教育部心腦血管重大疾病醫藥基礎研究創新中心季勇教授團隊，南京醫科大學基礎醫學院謝利平教授與哈爾濱醫科大學附屬第二醫院韓藝教授共同合作完成。南京醫科大學藥學院趙爽副教授、宋天宇博士、唐欣副教授為該論文共同第一作者。該研究獲得國家自然科學基金創新研究群體項目、國家自然科學基金專項項目、國家重點研發計劃等項目資助。該工作得到了中國人民解放軍北部戰區總醫院韓雅玲院士、閆承慧教授，南京醫科大學陳峰教授、陳宏山教授、高原青教授、殷國勇教授、王連生教授，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院王東進教授，Temple University王虹教授，上海交通大學醫曹禹教授，中國科學院遺傳與發育生物學研究所王秀杰教授，哈爾濱醫科大學于波教授、張志仁教授的大力支持。 

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn9216

（供稿/季勇教授課題組；審核/陳宏山）