近日，我校季勇教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上發(fā)表題為《亞硝基谷胱甘肽還原酶作為嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型糖尿病血管并發(fā)癥的治療靶點(diǎn)》（S-nitrosoglutathione reductase as a therapeutic target for diabetic vascular complications in rodent models）的研究論文。該研究首次揭示亞硝基谷胱甘肽還原酶（S-nitrosoglutathione reductase, GSNOR）通過(guò)非酶活依賴(lài)的方式參與糖尿病血管并發(fā)癥的新機(jī)制，并創(chuàng)新性研發(fā)了口服小分子化合物NYY-001，可通過(guò)靶向GSNOR改善糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙。該研究不僅為理解糖尿病血管并發(fā)癥的分子機(jī)制提供了新視角，也為臨床治療提供了具有轉(zhuǎn)化潛力的新候選藥物。
糖尿病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題，糖尿病引起的各類(lèi)血管并發(fā)癥是導(dǎo)致患者致死、致殘的主要原因，臨床上單一的降糖治療并不能完全消除糖尿病患者各類(lèi)血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此深入理解糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理并尋找潛在干預(yù)手段，開(kāi)發(fā)聯(lián)合治療策略，對(duì)于臨床干預(yù)具有重要意義。
GSNOR是亞硝基谷胱甘肽（GSNO）代謝的關(guān)鍵酶，在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)一氧化氮和蛋白質(zhì)巰基亞硝基化修飾的穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但是其在糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙中的作用尚未明確。本研究通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)，GSNOR在糖尿病患者及糖尿病模型動(dòng)物的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)顯著升高。而內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除GSNOR可促進(jìn)糖尿病小鼠缺血側(cè)肢的血流恢復(fù)和血管新生，并改善血管通透性和舒張功能。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，GSNOR通過(guò)核輸出蛋白（chromosomal region maintenance 1, CRM1）依賴(lài)的通路，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子ETS相關(guān)基因（ETS-related gene, ERG）的出核轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而抑制ERG下游血管穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。該作用不依賴(lài)于GSNOR的酶活功能，基于該機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了全新的小分子化合物—NYY-001，該化合物具備良好的口服吸收效果和安全性，可有效阻斷GSNOR與ERG的結(jié)合，促進(jìn)糖尿病小鼠缺血下肢的血流恢復(fù)和血管新生情況，并改善血管通透性。
季勇教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于GSNOR在心血管疾病中的作用研究，取得了一系列重大發(fā)現(xiàn)。團(tuán)隊(duì)前期研究揭示了GSNOR在心臟重構(gòu)中的關(guān)鍵調(diào)控作用：首次闡明GSNOR通過(guò)調(diào)控LIM結(jié)構(gòu)域肌蛋白（MLP）和熱休克蛋白90（HSP90）的巰基亞硝基化修飾，參與病理性心肌肥厚（Circulation. 2020;141(12):984-1000; Acta Pharmacol Sin. 2022;43(8):1979-1988）；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)E3泛素酶NEDD4介導(dǎo)的GSNOR泛素化降解在病理性心肌肥厚中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用（Circ Res. 2025;136(4):422-438）；此外，團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了GSNOR定位于心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體，并通過(guò)調(diào)控腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶1（ANT1）的巰基亞硝基化修飾參與心力衰竭（Circ Res. 2023;133(3):220-236）。在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步取得突破性進(jìn)展，首次揭示GSNOR以非酶活依賴(lài)的全新方式，在糖尿病血管重構(gòu)中發(fā)揮核心作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了GSNOR的生物學(xué)功能認(rèn)知，更為全面闡釋其在心血管疾病中的多重角色提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。該研究從全新視角解析了糖尿病血管并發(fā)癥的分子機(jī)制，為臨床干預(yù)提供了具有重要轉(zhuǎn)化價(jià)值的新策略。
本研究由南京醫(yī)科大學(xué)教育部心腦血管重大疾病醫(yī)藥基礎(chǔ)研究創(chuàng)新中心季勇教授團(tuán)隊(duì)，南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院謝利平教授與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院韓藝教授共同合作完成。南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院趙爽副教授、宋天宇博士、唐欣副教授為該論文共同第一作者。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目資助。該工作得到了中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士、閆承慧教授，南京醫(yī)科大學(xué)陳峰教授、陳宏山教授、高原青教授、殷國(guó)勇教授、王連生教授，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院王東進(jìn)教授，Temple University王虹教授，上海交通大學(xué)醫(yī)曹禹教授，中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所王秀杰教授，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)于波教授、張志仁教授的大力支持。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn9216
（供稿/季勇教授課題組；審核/陳宏山）
